Der Gründer des persischen Großreiches der Achämeniden war Kyros II., sein Gestalter jedoch war dessen Nachfolger Dareios I.. Kyros wurde kurz nach 560 v. Chr. König von Ansan, einer Region in der Persis, welche jedoch unter der Oberhoheit der Meder stand, die seit etwa hundert Jahren eine Hegemonie über diesen Raum ausübten. Kyros gelang es jedoch, diese Oberherrschaft abzuschütteln (um 550 v. Chr.). In den nachfolgenden Jahren eroberte Kyros das Mederreich und schuf damit die Grundlagen des persischen Großreiches. In den folgenden Jahren wurden die Lyder besiegt, womit Kleinasien weitestgehend unter persische Herrschaft kam. 540/39 v. Chr. fiel auch Babylonien an Kyros. Das persische Reich war somit das erste wirkliche Weltreich der Geschichte. Der Nachfolger des Kyros, Dareios I., komplettierte den Rohbau, indem er die Verwaltung des Reiches organisierte (Satrapien), die Wirtschaft stärkte und Teile Indiens und Thrakiens sowie ganz Ägypten dem Reich anschloss.

Nach einem Aufstand der kleinasiatischen Griechen (so genannter Ionischer Aufstand, etwa 500-494 v. Chr.) kam es zu einer Strafexpedition der Perser, die jedoch 490 v. Chr. bei Marathon von den Athenern vernichtend geschlagen wurden. Dies war der Beginn der so genannten Perserkriege, welche zu einem bestimmendem Element der Beziehungen zwischen den griechischen Poleis (Stadtstaaten) und dem Perserreich werden sollte. Der weitaus größere Feldzug des Xerxes scheiterte jedoch ebenso (Schlacht von Salamis und Schlacht von Plataea). Der gegründete Hellenenbund ging gar zu Gegenangriff über und befreite die kleinasiatischen Griechen. Persien musste diesen Verlust vorläufig akzeptieren.

Dies lag auch darin begründet, dass es in dem Inneren des Reiches immer zu Unruhen kam (Thronkämpfe, Aufstände der besiegten Völker, vor allem in Ägypten, etc.). Es kam um 449 v. Chr. zu dem (in der Forschung umstrittenen) so genannten Kalliasfrieden, der den status quo zementierte: Die Perser aktzeptierten die Selbstständigkeit der kleinasiatischen Griechen und betrachteten die Ägäis als ein griechisches Meer, wofür in dem Gegenzug die Griechen keine kriegerischen Aktionen gegen Persien unternahmen. Doch gab der persische Großkönig mitnichten auf. In dem Peloponnesische Krieg unterstützte Persien Sparta, welches in dem Gegenzug versprach, Kleinasien den Persern zu übergeben. Nach Spartas Sieg kam es darüber zu dem Konflikt. Es gelang Sparta jedoch nicht, die Perser entscheidend zu schlagen. Die stets noch starke Stellung des Perserreiches kam auch dadurch zu dem Ausdruck, dass es als Garantiemacht fü den so genannten Königsfrieden (auch Frieden des Antalkidas genannt) in dem Jahre 387/86 v. Chr. auftrat. Darin erreichte der persische Großkönig Artaxerxes II. die Abtretung Kleinasiens, Zyperns und mehrerer anderer Inseln.

Es ist aber falsch anzunehmen, dass die Beziehungen zwischen dem Perserreich und den Griechen ca. kriegerischer Natur waren. Vielmehr kam es auch zu einem vielschichtigen kulturellen Austausch. Griechische Söldner waren neben der Leibwache der einzig brauchbare Teil des riesigen, aber relativ wirklungslosen persischen Heeres. Griechische Gelehrte wirkten auch in Persien. Der persische Einfluss auf die griechische Kultur war kleiner, aber dennoch vorhanden (zum Beispiel die Vorstellung eines göttlichen Dualismus), wie doch überhaupt die Griechen durchaus empänglich für Impulse aus dem Orient waren (Einfluss auf die griechische Literatur seit Homer, wie überhaupt der Schriftlichkeit).

Unter den Achämeniden wurde auch die von Zarathustra gestiftete Religion zur de facto Staatsreligion erhoben (siehe Zarathustrismus).

Artaxerxes III. war der letzte bedeutende Großkönig der Achämeniden. Ihm gelang die Unterwerfung des abtrünnigen Ägyptens, doch brachte sein Tod 336 v. Chr. Persien letztendlich den Untergang. Alexander der Große eroberte ab 334 v. Chr. das persische Großreich, der letzte Achämenide, Dareios III., wurde von einem seiner Untergebenen 330 v. Chr. umgebracht. Die Idee der Weltmacht lebte jedoch weiter, erst bei Alexander, dann bei seinen Nachfolgern in Persien, den Seleukiden.

Nach dem Tod Alexanders kam es zu den so genannten Diadochenkriegen. In diesen setzte sich in dem Osten schließlich ein Weggefährte Alexanders, Seleukos I. durch. Persien war während des Hellenismus jedoch ca. teilweise und unvollständig unter der Kontrolle der Seleukiden. Dies war zu dem einen der Größe des Raumes, andererseits der kleinen Anzahl von Griechen bzw. Makedonen geschuldet, die diese Region kontrollieren mussten. Die ersten Seleukiden bevorzugten zwar Makedonen und Griechen, versuchten aber, einen modus vivendi mit den Einheimischen zu schaffen. Diese Ausgleichspolitik war zu Anfang durchaus erfolgreich.

Die ersten Zerfallserscheinungen traten allerdings bereits mit dem Abfall Baktriens (ca. 240 v. Chr.) auf. So mussten sich die Seleukiden darauf konzentrieren, ihre Herrschaft auf den westlichen Teil Irans, auf Mesopotamien, Syrien und Kleinasien zu beschränken. In dem Osten traten nun in dieses Machtvakuum die Parther, denen es ebenfalls um 240 v. Chr. gelang, den Nordosten des Irans in Besitz zu nehmen. Antiochos III. versuchte noch durch seine berühmte Anabasis (dt.: "Hinaufmarsch"; gemeint ist ein Feldzug in die "Oberen Satrapien", der von 212-204 v. Chr. dauerte), diese Regionen wieder unter die Oberhoheit der Zentralregierung zu zwingen, musste sich jedoch letztendlich mit einer formalen Oberherrschaft zu Frieden geben.

In den nächsten Jahrzehnten verloren die Seleukiden, auch bedingt durch interne Auflösungserscheinungen ihres Staates und einem stärkeren Engagement in dem Westen gegen das Römische Reich, fast sämtliche östlichen Territorien. Schließlich ging auch Mesopotamien verloren, womit die Seleukiden auf ihre westlichen Randbesitzungen beschränkt wurden.

Die Partherherrscher der Arsakiden eroberten während des langsamen Zerfallsprozesses des Seleukidenreiches nach und nach eine Region, die ungefähr deckungsgleich mit dem modernen Irak und Iran ist. Unter Mithridates I. (171-139/38 v. Chr.) eroberten sie Mesopotamien und das gräko-baktrische Reich. Auch wenn das Reich zusätzlich Angriffen der zentralasiatischen Steppenvölker ausgesetzt war und in dem Westen Rom aktiv wurde, konnten die Parther sich behaupten.

Vor allem mit Rom brachen die Kämpfe seit den 50er Jahren des 1. Jahrhunderts vor Christus nicht mehr ab, zumal Armenien ein Streitpunkt war (und blieb) und die Römer unter Pompeius nach Errichtung der Provinz Syria 64/63 v. Chr. zu direkten Nachbarn der Parther wurden. Diese Kämpfe verliefen sehr wechselhaft. Auch wenn es den Römern mehrmals gelang,ins Reich einzudringen (so wurde die de facto Hauptstadt Seleukeia/Ktesiphon wiederholt belagtert bzw. erobert), so konnten sie diesen Raum doch nie dauerhaft in Besitz nehmen: Ihre Invasionen blieben eine Episode, selbst die Eroberungen Trajans, die Hadrian wieder aufgeben musste oder die insgesamt doch erfolgreichen Kämpfe des römischen Kaisers Marc Aurel.

Im Inneren waren die Parther der griechischen Kultur gegenüber sehr aufgeschlossen. Zahlreiche Elemente hellenistischer Herrschaft bestimmten das Leben am parthischen Hof. Der Adel hatte gegenüber dem König relativ große Freiheiten; so bemerkte Plinius, seiner Meinung nach sei das Partherreich eine Gruppe von Königreichen. Tatsächlich gab es Unterkönige, doch gefährdeten diese nicht den Gesamtbestand des Staates, der aber insgesamt relativ locker aufgebaut war. Trotzdem bewährte sich vor allem ein Element: das parthische Heer, das vor allem aus berittenen Bogenschützen bestand.

Dennoch kam das Ende der Arsakiden aus dem Inneren des Reiches. Der letzte Arsakide, Artabanos IV , wurde vom Unterkönig der Persis, Ardaschir I., am 28. April 224 n. Chr. in der Schlacht von Hurmuzgan getötet.

Die Sassaniden eroberten innerhalb weniger Jahre den parthischen Raum Unter ihrer Herrschaft wurde das griechische Element stark zurückgedrängt, und die traditionellen iranischen Werte wurden betont. Besonders der wiederholt formulierte Anspruch der sassanidischen Großkönige, König von Iran und Nicht-Iran zu sein, bekräftigte dies. Die Sassaniden sahen sich in der Nachfolge der Achämeniden und knüpften auch an deren expansiven Politik an: Absicht war es, die Grenzen des alten Perserreiches wieder herzustellen. Bereits unter Schapur I. wurden den Römern einige empfindliche Niederlagen beigebracht.

Tatsächlich verschärfte sich der Konflikt zwischen diesen beiden antiken Supermächten. Andererseits kam es zu einer ganz bemerkenswerten Wandlung: die Römer akzeptierten die Sassaniden als gleichberechtigt. Für sie waren diese Perser keine Barbaren wie die Germanen, sondern eine zivilisierte, fast gleichstarke Macht. So waren die Parther (trotz ebenbürtiger Macht) nie von den Römern angesehen worden. Auch die Sassaniden sahen die Römer in einem ähnlichen Licht, was die Anreden in überlieferten Briefen deutlich macht (Bruder-Anrede etc.).

387 wurde der alte Zankapfel Armenien geteilt (wobei die Sassaniden den Löwenanteil erhielten) und ab dem frühen 5. Jahrhundert wurden die Kämpfe seltener. Es kehrte eine relativ lange andauernde Friedensperiode zwischen Persien und Rom ein, während es an der Nordostgrenze der Sassaniden jedoch zu heftigen Kämpfen mit den Hephthaliten, einem Volk hunnischer Abstammung kam. König Peroz I. (465-484) war ihnen nicht gewachsen und erlitt mehrere Niederlagen.

Im Inneren kam es ebenfalls zu schwerwiegenden Auseinandersetzungen: Der mächtige Adel versuchte seine Rechte weiter auf Kosten des Königs auszubauen, doch trat ihnen König Kavadh I. entschlossen entgegen. Dabei förderte er die Mazdakisten, eine sozial-revolutionäre Bewegung der unteren Schichten. Diese jedoch erwiesen sich als ein nicht minder großes Problem. Erst der bedeutende Großkönig Chosrau I., der große Gegenspieler Justinian I., konnte diese Probleme lösen, indem er die Bewegung zerschlug und den Adel entmachtete.

Unter Chosrau I. erreichte das Sassanidenreich seinen Höhepunkt. Es konnte sich gegenüber dem Oströmischen Reich behaupten, die Grenze gegenüber den Steppenvölkern sichern (das Hephthalitenreich wurde 560 zerschlagen) und auch kulturell war dies die bedeutendste Phase des sassanidischen Persien - in mancher Hinsicht des alten Persiens überhaupt. Doch konnten seine Nachfolger diesen Zustand nicht erhalten. Sein Enkel Chosrau II. wurde vertrieben und 591 mit oströmischer Unterstützung wieder eingesetzt. Er dankte es ihnen schlecht. Nach dem Tod Kaiser Maurikios schwang sich Chosrau II. zu dessen Rächer auf und überzog das oströmische Reich mit Krieg. Bis 619 war Syrien und Ägypten gefallen. Das alte Achämenidenreich schien wieder auferstanden zu sein. Doch da erreichte Kaiser Herakleios das unglaubliche: er führte, trotz der gespannten Lage, einen erfolgreichen Feldzug gegen die Sassaniden, die in der Schlacht bei Ninive geschlagen wurden. Chosrau II. wurde abgesetzt und bald darauf getötet, während Byzanz die verlorenen Gebiete zurückerhielt (629). Doch war das Reich von den langen Kriegen und den anschließenden langen Bürgerkrieg mit ständig wechselnden Herrschern (und Herrscherrinnen) völlig ausgeblutet.

Die Araber hatten daher in ihrem religiösen Eroberungskrieg leichtes Spiel (siehe dazu Islamische Expansion). Sie eroberten in relativ kurzer Zeit Mesopotamien. 642 wurde das persische Heer bei Nihavand vernichtend geschlagen. Der letzte Sassaniden Yazdgird III. wurde 651 bei Merw in Nordosten des Irans getötet. Das letzte altorientalische Reich war damit untergegangen - und gleichzeitig ein bedeutender Abschnitt der antiken Geschichte zu Ende gegangen.